Μεταχρωματική Λευκοδυστροφία (MLD)
Η Μεταχρωματική Λευκοδυστροφία – MLD (Metachromatic Leukodystrophy), επίσης γνωστή ως σφαιροειδής κυτταρική λευκοδυστροφία, είναι μια σπάνια κληρονομική νόσος που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο ARSA και σε σπάνιες περιπτώσεις, στο γονίδιο PSAP.
Χαρακτηρίζεται από συσσώρευση λιπών που ονομάζονται σουλφατίδια, στα κύτταρα που παράγουν μυελίνη. Οδηγεί σε προοδευτική καταστροφή της λευκής ουσίας (λευκοδυστροφία), σε όλο το νευρικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού (το κεντρικό νευρικό σύστημα) και των νεύρων που συνδέουν τον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό με τους μύες και τα αισθητήρια κύτταρα που ανιχνεύουν αισθήσεις όπως το άγγιγμα, ο πόνος, η θερμότητα και ο ήχος (το περιφερικό νευρικό σύστημα).
Συχνότητα:
“Η Μεταχρωματική Λευκοδυστροφία (MLD), εμφανίζεται σε 1/40.000 έως 1/160.000 άτομα παγκοσμίως”
Ως αυτοσωμική υπολειπόμενη νόσος, 1 στις 40.000 ισοδυναμεί με συχνότητα φορέων 1 στις 100 στον γενικό πληθυσμό.
Η πάθηση είναι πιο συχνή σε ορισμένους γενετικά απομονωμένους πληθυσμούς:
· 1 / 75 σε μια μικρή ομάδα Εβραίων που μετανάστευσαν στο Ισραήλ από τη νότια Αραβία (Χαμπανίτες)
· 1 / 2.500 στο δυτικό τμήμα του Έθνους Ναβάχο
· 1 / 8.000 σε αραβικές ομάδες στο Ισραήλ
“Στην Ευρώπη υπολογίζεται ότι νοσούν 3.100 και παγκοσμίως 49.000 εν ζωή”
Συμπτώματα:
Σε ασθενείς με MLS, η βλάβη της λευκής ουσίας οδηγεί σε:
- Απώλεια ικανότητας ανίχνευσης αισθήσεων, όπως αφή, πόνος, θερμότητα και ήχος
- Τύφλωση
- Απώλεια ακοής
- Επιληπτικές κρίσεις
- Απώλεια πνευματικών δεξιοτήτων, σκέψης και μνήμης
- Απώλεια κινητικών δεξιοτήτων όπως η ικανότητα βάδισης, η κίνηση, η ομιλία και η κατάποση
- Σκληροί, άκαμπτοι μύες, κακή μυϊκή λειτουργία και παράλυση
- Απώλεια της λειτουργίας της ουροδόχου κύστης και του εντέρου
- Συναισθηματικά προβλήματα και προβλήματα συμπεριφοράς, συμπεριλαμβανομένων ασταθών συναισθημάτων και κατάχρησης ουσιών
- Τελικά χάνουν την επίγνωση του περιβάλλοντός τους και δεν ανταποκρίνονται.
- Αν και τα νευρολογικά προβλήματα είναι το κύριο χαρακτηριστικό της μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας, έχουν αναφερθεί οι επιπτώσεις της συσσώρευσης σουλφατιδίων σε άλλα όργανα και ιστούς, συνηθέστερα στη χοληδόχο κύστη.
Η μεταχρωματική λευκοδυστροφία είναι μία προοδευτική νόσος. Αυτό σημαίνει ότι τα συμπτώματα τείνουν να επιδεινώνονται με την πάροδο του χρόνου. Τα άτομα που πάσχουν από τη νόσο χάνουν όλη τη μυϊκή και πνευματική λειτουργία με την πάροδο του χρόνου. Το προσδόκιμο ζωής συχνά εξαρτάται από την ηλικία στην οποία το άτομο διαγιγνώσκεται για πρώτη φορά.
Ταξινόμηση:
Υπάρχουν τρεις τύποι MLD με βάση τα συμπτώματα ηλικίας που εμφανίζονται:
- MLD όψιμης βρεφικής (ή νόσος του Greenfield): εμφάνιση συμπτωμάτων μέχρι 3 ετών. Αντιπροσωπεύει το 50% έως 60% των περιπτώσεων.
Αρχικά, ένα παιδί αναπτύσσεται φυσιολογικά κατά τον πρώτο χρόνο της ζωής του. Το επόμενο διάστημα η ανάπτυξη αρχικά μένει στάσιμη και στη συνέχεια επιδεινώνεται. Προκαλεί προβλήματα βάδισης, αναπτυξιακές καθυστερήσεις, τύφλωση και άνοια. Τα παιδιά με όψιμη βρεφική MLD συνήθως δεν επιβιώνουν πέρα την ηλικία των 5-6 ετών.
- MLD νεανικής: εμφάνιση συμπτωμάτων μεταξύ 4 – 16 ετών.
Αντιπροσωπεύει το 20% έως 30% των των περιπτώσεων
Προκαλεί πνευματική πτώση, μαθησιακές δυσκολίες, προβλήματα συμπεριφοράς, επιληπτικές κρίσεις και άνοια. Η επιβίωση είναι γενικά λιγότερο από 20 χρόνια μετά την έναρξη των συμπτωμάτων.
- MLD ενηλίκων: εμφάνιση συμπτωμάτων μετά την ηλικία των 16 ετών.
Αντιπροσωπεύει το 15% έως 20% των των περιπτώσεων.
Τα σημάδια εξελίσσονται αργά και μπορεί να ξεκινήσουν με προβλήματα συμπεριφοράς και ψυχιατρικά προβλήματα, κατάχρηση ναρκωτικών και αλκοόλ, επιληπτικές κρίσεις και άνοια. Μπορεί να εμφανιστούν ψυχωτικά συμπτώματα όπως αυταπάτες και ψευδαισθήσεις. Η πορεία αυτής της μορφής ποικίλλει, με περιόδους σταθερών συμπτωμάτων και περιόδους ταχείας μείωσης της λειτουργικότητας. Οι ενήλικες μπορεί να επιβιώσουν για 20 έως 30 χρόνια μετά τη διάγνωση.
Οι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης συχνά μπορεί να διαγιγνώσκουν λανθασμένα την MLD ενηλίκων ως διπολική διαταραχή και/ή άνοια.
Άλλα ονόματα για αυτήν την κατάσταση:
- Ανεπάρκεια ARSA
- Νόσος ανεπάρκειας αρυλσουλφατάσης Α
- Σφαιροειδής κυτταρική λευκοδυστροφία
- Εγκεφαλική σκλήρυνση, διάχυτη, μεταχρωματική μορφή
- Νόσος ανεπάρκειας σουλφατάσης κερεβροζίτη
- Νόσος Greenfield
- Μεταχρωματική λευκοεγκεφαλοπάθεια
- MLD
- Σουλφατιδική λιπίδωση
- Σουλφατίδωση
Διάγνωση:
Εάν ο ιατρός σας ή του παιδιού σας (συχνά, ένας νευρολόγος ) υποπτεύεται μεταχρωματική λευκοδυστροφία με βάση τα συμπτώματά σας, πιθανότατα θα παραγγείλει αυτές τις εξετάσεις:
- Γενετικός έλεγχος: Αυτό μπορεί να εντοπίσει μεταλλάξεις σταγονίδια ARSA και PSAP , τα οποία είναι υπεύθυνα για την MLD.
- Βιοχημικές δοκιμές: Αυτή η δοκιμή μετρά τα επίπεδα σουλφατιδίων σας. Οι εξετάσεις περιλαμβάνουν τη δραστηριότητα του ενζύμου σουλφατάσης και τα επίπεδα σουλφατιδίου στα ούρα (ούρα).
- MRI εγκεφάλου: Η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου μπορεί να επιβεβαιώσει τη διάγνωση της MLD. Μπορεί να δείξει την παρουσία ή την απουσία μυελίνης, καθώς υπάρχει ένα τυπικό πρότυπο απώλειας μυελίνης σε άτομα που έχουν MLD.
- Ψυχολογικά και γνωστικά τεστ:Ο γιατρός σας μπορεί να αξιολογήσει τις ψυχολογικές και νοητικές (γνωστικές) ικανότητες και να αξιολογήσει τη συμπεριφορά. Αυτές οι εξετάσεις μπορεί να βοηθήσουν στον προσδιορισμό του τρόπου με τον οποίο η πάθηση επηρεάζει τη λειτουργία του εγκεφάλου. Τα ψυχιατρικά προβλήματα και τα προβλήματα συμπεριφοράς μπορεί να είναι τα πρώτα σημάδια στις νεανικές και ενήλικες μορφές μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας.
Θεραπευτικές επιλογές:
Επί του παρόντος, δεν υπάρχει θεραπεία για τη μεταχρωματική λευκοδυστροφία. Το επίκεντρο της θεραπείας συνήθως είναι η διαχείριση των συμπτωμάτων σας και η βελτίωση της ποιότητας ζωής. Ακολουθούν κάποιες θεραπευτικές επιλογές:
Η υποστηρικτική φροντίδα είναι ένας γενικός όρος που περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα θεραπειών και υπηρεσιών, μερικές από τις οποίες απεικονίζονται παραπάνω. ΠΗΓΗ: mldinitiative
Η υποστηρικτική θεραπεία μπορεί να περιλαμβάνει διάφορα φάρμακα για τις ακόλουθες καταστάσεις:
Επιληπτικές κρίσεις (αντισπασμωδικά φάρμακα)
Σπαστικότητα (μυοχαλαρωτικά)
Διαταραχές διάθεσης (αντικαταθλιπτικά)
Πόνος (ΜΣΑΦ και άλλα φάρμακα)
Άλλοι τύποι υποστηρικτικής θεραπείας μπορεί να περιλαμβάνουν:
Φυσικοθεραπεία για να βοηθήσει στη μυϊκή δύναμη και ακαμψία.
Εργοθεραπεία για τη βελτίωση της ικανότητάς σας να εκτελείτε καθημερινές εργασίες.
Λογοθεραπείαγια βοήθεια σε τυχόν προβλήματα ομιλίας και κατάποσης.
Ψυχοθεραπείαγια να βοηθήσει σε καταστάσεις ψυχικής υγείας.
Διαδερμική ενδοσκοπική γαστρονομία (PEF) για βοήθεια σε θέματα σίτισης και διατροφής.
Σχηματική επισκόπηση της αλλογενούς μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων σε MLD. ΠΗΓΗ: mldinitiative
Σε προσυμπτωματικούς ή ελάχιστα συμπτωματικούς ασθενείς με νεανική ή ενήλικη MLD, οι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης μπορεί να συστήσουν μεταμοσχεύσεις βλαστοκυττάρων (hematopoietic stem cell transplantation – HSCT) για την επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου.
Η αντικατάσταση των κυττάρων ξενιστών με ανεπάρκεια ARSA στο κεντρικό νευρικό σύστημα είναι σχετικά αργή, με αποτέλεσμα μια καθυστέρηση που υπολογίζεται σε 12-24 μήνες μέχρι να σταθεροποιηθεί η ασθένεια. Εκτός αυτού, η HSCT είναι μια επεμβατική θεραπεία και συχνά οδηγεί σε αρχική επιδείνωση των συμπτωμάτων. Αυτό καθιστά την HSCT ακατάλληλη για ασθενείς με MLD με ταχεία εξέλιξη της νόσου, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με (προσυμπτωματική) όψιμη βρεφική MLD και ασθενών με προχωρημένη νεανική ή ενήλικη MLD. Η θεραπεία αυτή παρέχει κλινικό όφελος και όφελος επιβίωσης μόνο για προσυμπτωματικoύς και πρώιμα συμπτωματικούς ασθενείς με νεανική και ενήλικη MLD.
Σχηματική επισκόπηση θεραπείας αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων με γονιδιακή θεραπεία. ΠΗΓΗ: mldinitiative
Η αυτόλογη γονιδιακή θεραπεία που βασίζεται σε HSCT είναι μια θεραπεία που οδηγεί σε καλά λειτουργικά αποτελέσματα για προ- και πρώιμους συμπτωματικούς ασθενείς με MLD όψιμης βρεφικής ηλικίας. Σε αυτή τη θεραπεία, τα αυτόλογα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα μετατρέπονται με έναν φακοϊικό φορέα που περιέχει ένα υγιές αντίγραφο του ARSA γονίδιο. Ανάλογα με τον προαγωγέα του φορέα, το γονίδιο ARSA μπορεί να εκφραστεί σε πολύ υψηλότερα επίπεδα από αυτά που κανονικά υπάρχουν στα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα και στους απογόνους τους, παρέχοντας έτσι ταχύτερο και μεγαλύτερο κλινικό όφελος από το αλλογενές HSCT.
Κλινικές δοκιμές έδειξαν ισχυρές ενδείξεις ασφαλούς, σταθερής έκφρασης διαγονιδίων και βελτιωμένα κλινικά αποτελέσματα τόσο σε όψιμους βρεφικούς όσο και σε νεανικούς ασθενείς με MLD ηλικίας μικρότερης των 7 ετών. Ωστόσο, τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της θεραπείας και τα αποτελέσματα ασφάλειας δεν έχουν ακόμη καθοριστεί (δηλαδή, πέρα από τα τρέχοντα 15 χρόνια εκ των υστέρων) και οι ασθενείς με MLD με μεταγενέστερη έναρξη της νόσου δεν είναι ακόμη κατάλληλοι για αυτήν τη θεραπεία.
Libmeldy ™ :
Tov Δεκέμβριο του 2020, το φαρμακευτικό προϊόν με την ονομασία Libmeldy έλαβε άδεια κυκλοφορίας από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (European Medicines Agency (EMA) – Committee for Medicinal Products for Human Use CHMP), για γονιδιακή θεραπεία των βρεφικών και νεανικών μορφών μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας στην Ευρώπη.
Η δραστική ουσία στο Libmeldy είναι βλαστοκύτταρα, (κύτταρα CD34+), που προέρχονται από τον μυελό των οστών ή το αίμα του ίδιου του ασθενούς, τα οποία έχουν τροποποιηθεί ώστε να περιέχουν ένα αντίγραφο του γονιδίου για να δημιουργήσουν το ARSA και μπορούν να διαιρεθούν για να παράγουν άλλα είδη κυττάρων αίματος.
Η ένδειξη προορίζεται για χρήση σε παιδιά με όψιμες βρεφικές ή πρώιμες νεανικές μορφές MLD που έχουν αναγνωριστεί ως φορείς του ελαττωματικού γονιδίου αλλά δεν έχουν ακόμη αναπτύξει συμπτώματα.
Ενδείκνυται επίσης σε παιδιά που έχουν διαγνωστεί με την πρώιμη νεανική μορφή που έχουν αρχίσει να εμφανίζουν συμπτώματα αλλά εξακολουθούν να έχουν την ικανότητα να περπατούν ανεξάρτητα και πριν από την έναρξη της γνωστικής έκπτωσης.
Διάφορες θεραπευτικές επιλογές διερευνώνται επί του παρόντος χρησιμοποιώντας κλινικές δοκιμές κυρίως σε ασθενείς όψιμης βρεφικής ηλικίας.
Αυτές οι θεραπείες περιλαμβάνουν τη γονιδιακή θεραπεία σε MLD όψιμης νεανικής ηλικίας: Αυτή η θεραπεία έχει ήδη εγκριθεί για ασθενείς όψιμης βρεφικής και πρώιμης νεανικής ηλικίας στην Ευρώπη. Η τρέχουσα δοκιμή διερευνά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα σε όψιμους ανήλικους ασθενείς.
Επίσης γίνονται έρευνες για θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης (ERT), θεραπεία μείωσης υποστρώματος (SRT) και δυνητικά θεραπεία ενίσχυσης ενζύμων (EET). Εκτός από τις κλινικές δοκιμές, υπάρχουν πολλά άλλα ερευνητικά προγράμματα προκλινικής γονιδιακής θεραπείας σε εξέλιξη.
Σχηματική επισκόπηση της θεραπείας ενδοραχιαίας ενζυμικής υποκατάστασης. ΠΗΓΗ: mldinitiative
Η θεραπεία ενδοραχιαίας ενζυμικής υποκατάστασης με ενδοραχιαία χορήγηση ανασυνδυασμένου ανθρώπινου ARSA για συμπτωματικούς ασθενείς όψιμης βρεφικής ηλικίας διερευνάται επί του παρόντος σε μια κλινική δοκιμή. Υποτίθεται ότι θα αποικοδομεί τα σουλφατίδια. Τα πρώτα αποτελέσματα μιας δοκιμής φάσης 1/2 έδειξαν ότι αυτή η θεραπεία είναι ασφαλής βραχυπρόθεσμα, αλλά τα αποτελέσματα της θεραπείας πρέπει ακόμη να αποδειχθούν. Η δοκιμή δεν στρατολογεί ενεργά αυτήν τη στιγμή [ενημερώθηκε: Δεκεμβριος 2022].
ΠΗΓΕΣ:
- https://medlineplus.gov/genetics/condition/metachromatic-leukodystrophy/
- https://my.clevelandclinic.org/health/articles/6067-metachromatic-leukodystrophy
- https://medlineplus.gov/genetics/condition/metachromatic-leukodystrophy/
- https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/metachromatic-leukodystrophy/
- https://my.clevelandclinic.org/health/articles/6067-metachromatic-leukodystrophy
- https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/libmeldy
- https://en.wikipedia.org/wiki/Metachromatic_leukodystrophy
- https://www.mldinitiative.com/mld/treatments