ΝΟΣΟΣ POMPE
Τι είναι η Νόσος Pompe
Η νόσος Pompe ή γλυκογονίαση τύπου ΙΙ αποτελεί κληρονομική διαταραχή της υδρολυτικής διάσπασης του γλυκογόνου στο λυσόσωμα. Προκαλείται από μεταλλάξεις του γονιδίου της α- γλυκοσιδάσης και μεταβιβάζεται με τον αυτοσωμικά υπολειπόμενο χαρακτήρα. Οφείλει το όνομα της στον Δανό παθολογοανατόμο J.C.Pompe, ο οποίος περιέγραψε το 1932 την περίπτωση 7μηνου κοριτσιού που πέθανε αιφνίδια από υπερτροφία της καρδιάς και παρατήρησε μαζική συσσώρευση γλυκογόνου εντός κενοτοπίων στην καρδιά και σε άλλους ιστούς. Καθοριστική συμβολή στην κατανόηση της παθογένειας της νόσου ήταν η διαπίστωση του Βέλγου φυσιολόγου και βιοχημικού Hers, ότι η νόσος προκαλείται από ανεπάρκεια του ενζύμου α-γλυκοσιδάση.
Κλινική εικόνα
Η νόσος Pompe χαρακτηρίζεται από ευρύ φάσμα κλινικών εκδηλώσεων και ταξινομείται ανάλογα με την ηλικία έναρξης των πρώτων συμπτωμάτων και την έκταση προσβολής ιστών και οργάνων. Η κλασική μορφή της νόσου εκδηλώνεται εντός των πρώτων μηνών της ζωής με καρδιομεγαλία, υποτονία, ταχέως εξελισσόμενη μυϊκή αδυναμία, μακρογλωσσία και ηπατομεγαλία. Οι ασθενείς αρχικά εμφανίζουν δυσκολία στη σίτιση και αναπνευστικά προβλήματα. Η πορεία είναι ταχέως προοδευτική και ο θάνατος επέρχεται εντός του πρώτου έτους της ζωής.
Μία υποκατηγορία ασθενών με τη μη κλασική βρεφική μορφή παρουσιάζουν βραδύτερη εξέλιξη με ηπιότερη ή και καθόλου προσβολή της καρδιάς και μακρύτερη επιβίωση. Υπάρχουν διαφωνίες σχετικά με τον ορισμό της παιδικής ή νεανικής μορφής της νόσου. Μερικοί χρησιμοποιούν ως κριτήριο την ηλικία έναρξης των πρώτων συμπτωμάτων, ενώ οι περισσότεροι κατατάσσουν στην ομάδα ασθενείς με μόνο μυϊκή προσβολή χωρίς καρδιομεγαλία όπως και περιπτώσεις με έναρξη μετά τον 6ο -12ο μήνα της ζωής. Οι ασθενείς με έναρξη της νόσου μετά το 2ο έτος εμφανίζουν προσβολή των σκελετικών μυών χωρίς, συνήθως, καρδιομεγαλία, ενώ η μορφή των ενηλίκων χαρακτηρίζεται κυρίως από κεντρομυελική μυϊκή αδυναμία και αναπνευστική ανεπάρκεια που στο 1/3 των περιπτώσεων μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση.
Εκτός από τις συνήθεις κλινικές εκδηλώσεις έχουν αναγνωρισθεί και σπανιότερα συμπτώματα σε ασθενείς με την όψιμη μορφή της νόσου, όπως ατροφία γλώσσας με επακόλουθη δυσαρθρία, σκελετικές διαταραχές όπως σκολίωση και σύνδρομο δύσκαμπτης ράχης, καρδιαγγειακές διαταραχές, όπως ανευρύσματα,διαταραχές του καρδιακού ρυθμού κλπ.
Διάγνωση
Η εργαστηριακή διάγνωση της νόσου στηρίζεται πρωτίστως στη μέτρηση της δραστηριότητας της όξινης μαλτάσης σε καλλιέργεια ινοβλαστών δέρματος ή στο μυ.
Τα τελευταία χρόνια εφαρμόζεται ευρέως η μέθοδος μέτρησης της δραστηριότητας του ενζύμου σε σταγόνα αποξηραμένου αίματος, κάτι το οποίο παρέχει τη δυνατότητα ελέγχου μεγάλου αριθμού ασθενών με ύποπτα συμπτώματα για νόσοPompe, ακόμη και αυτών που διαμένουν σε απομακρυσμένες περιοχές με δυσκολία πρόσβασης σε εξειδικευμένα εργαστήρια. Από τον λοιπό παρακλινικό έλεγχο, η κρεατινική κινάση είναι αυξημένη κυρίως στον βρεφικό τύπο της νόσου, ενώ στους ενήλικες ενδέχεται να είναι εντός των φυσιολογικών ορίων. Συχνά επίσης συνυπάρχει αύξηση των τρανσαμινασών, καθώς και της γαλακτικής αφυδρογονάσης. Η βιοψία μυός είναι διαγνωστική στη βρεφική μορφή της νόσου με παρουσία πολυάριθμων κενοτοπίων και γλυκογόνου εντός των μυϊκών ινών, ενώ στη μορφή των ενηλίκων τα ευρήματα είναι πολύ ηπιότερα ή και μη ειδικά και επομένως απαιτείται υψηλότερος δείκτης υποψίας για να μη διαφύγει η διάγνωση.
Θεραπευτική αντιμετώπιση και μελλοντικές προοπτικές
Η χορήγηση θεραπείας ενζυμικής υποκατάστασης αποτέλεσε σημαντική ελπίδα για τους ασθενείς και άνοιξε νέους ορίζοντες στην αντιμετώπιση της νόσου.Οι πρώτες κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της θεραπείας ξεκίνησε το 1999 με διαγονιδιακό προϊόν προερχόμενο από γάλα κουνελιού. Το 2003 ξεκίνησαν κλινικές μελέτες για τοMyozyme (ανασυνδυασμένη ανθρώπινη α-γλυκοσιδάση) που παράγεται μέσω τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA σε κύτταρα ωοθήκης κινέζικου κρικητού(CHO). Στη βρεφική μορφή της νόσου, τα αποτελέσματα της θεραπείας υπήρξαν εντυπωσιακά αναφορικά με την θνητότητα, μειώνοντας τον κίνδυνο θανάτου κατά 99%, κάτι το οποίο αποδόθηκε κυρίως στη βελτίωση της μυοκαρδιοπάθειας και της καρδιομεγαλίας (Neurology 2007;68:99–109). Τα ενθαρρυντικά συμπεράσματα που προέκυψαν από τις μελέτες στη βρεφική μορφή της νόσου αποτέλεσαν αφορμή για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας και σε ασθενείς με την όψιμη μορφή. Στη μελέτη LOTS (Late-Onset Treatment Study) συμπεριελήφθησαν μέτρια προσβεβλημένοι ασθενείς και εκτιμήθηκε η βελτίωση στην 6λεπτη βάδιση και η αναπνευστική λειτουργία με τη σταθεροποίηση της ζωτικής χωρητικότητας σε διάστημα 78 εβδομάδων υπό θεραπεία. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης, η βελτίωση στις παραμέτρους που αξιολογήθηκαν ήταν στατιστικά σημαντική, αλλά μέτρια (N.Engl.J.Med.2010;362:1396–1406). Σε μία αρχική προσπάθεια διατύπωσης κατευθυντήριων οδηγιών για τη θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης σε ασθενείς με την όψινης έναρξης μορφή της νόσου, η θεραπεία δεν συνιστάται σε ασυμπτωματικούς με μειωμένη ενζυμική δραστηριότητα, ενώ πρέπει να ξεκινάει επί παρουσίας συμπτωμάτων ή ενδείξεων διαταραχής της αναπνευστικής λειτουργίας(Muscle Nerve 2012;45:319–333).
Παρά τα ευεργετικά αποτελέσματα των θεραπευτικών παρεμβάσεων που έχουν τροποποιήσει θεαματικά τη φυσική πορεία της νόσου στη βρεφική μορφή, υπάρχει ακόμη ανάγκη για την ανακάλυψη αποτελεσματικότερης θεραπείας, ιδίως για τους ασθενείς με την όψιμης έναρξης μορφή, στους οποίους οι μέχρι σήμερα προσπάθειες δεν έχουν αποδώσει τα επιδιωκόμενα. Τελευταία, δοκιμάζονται επίσης νέες θεραπείες με σκοπό τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας. Συγκεκριμένα, μία κλινική μελέτη φάσης 1/2 ελέγχει την ασφάλεια και ανοχή της θεραπείας με ΑΤΒ200 / ΑΤ2221 που αποτελείται από μία φαρμακευτική σαπερόνη (ΑΤ2221) και το ΑΤΒ200 ένα ανασυνδυασμένο ένζυμο με βελτιωμένες υδατανθρακικές ομάδες (neo-GAA) σε σχέση με το αρχικό ένζυμο, με σκοπό την αύξηση της χημικής συγγένειας με τους υποδοχείς της 6-φωσφορικής μαννόζης (M6P) και επομένως την καλύτερη πρόσληψη του φαρμάκου. Τα πρώτα αποτελέσματα σε σχέση με τη βελτίωση βιοδεικτών, αλλά και την κλινική ανταπόκριση (6λεπτο βάδισμα, αναπνευστική λειτουργία) φαίνονται ενθαρρυντικά.
Πρόσφατα ανακοινώθηκε επίσης η έναρξη κλινικής μελέτης για την εκτίμηση μίας νέας μορφής θεραπείας σε ασθενείς με την όψιμη μορφή της νόσου που συνίσταται στη χορήγηση της υβριδικής πρωτεΐνηςVAL-1221 σε συνδυασμό με θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης με σκοπό τη βελτίωση της κατανομής του ανασυνδυασμένου ενζύμου στους προσβεβλημένους ιστούς. Πολλά υποσχόμενη είναι τέλος η γονιδιακή θεραπεία όπου ένας αβλαβής ιός που έχει απολέσει την ικανότητα αντιγραφής, αλλά διατηρεί την ιδιότητα διείσδυσης σε διαιρούμενα και μη διαιρούμενα κύτταρα, χρησιμοποιείται ως «όχημα» που μεταφέρει απευθείας στο κύτταρο γονίδια που κωδικοποιούν για την α-γλυκοσιδάση. Τα αποτελέσματα σε ερευνητικό επίπεδο φαίνονται ενθαρρυντικά και φαίνεται να υπάρχει μία δοσοεξαρτώμενη αύξηση της ενζυμικής δραστηριότητας, καθώς και βελτίωση των ιστολογικών αλλοιώσεων.
Παρακολούθηση
Πρέπει ωστόσο να τονισθεί ότι εκτός των διαφόρων θεραπευτικών παρεμβάσεων απαιτείται σε όλους τους ασθενείς υπό ή εκτός θεραπείας, η συστηματική παρακολούθηση και αντιμετώπιση αναπνευστικών, μυοσκελετικών και άλλων προβλημάτων που σχετίζονται με τη νόσο. Οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε τακτικό αναπνευστικό έλεγχο και σπιρομέτρηση σε καθιστή και ύπτια θέση για την έγκαιρη διαπίστωση αδυναμίας του διαφράγματος. Συνιστάται επίσης ο αντιγριππικός εμβολιασμός καθώς και ο εμβολιασμός έναντι του πνευμονιοκόκκου, αλλά και η επιθετική θεραπεία των αναπνευστικών λοιμώξεων. Σε περίπτωση υπνικής άπνοιας μπορεί να χρειασθεί αναπνευστική υποστήριξη με συσκευή CPAP, ή όταν ο νυχτερινός υποαερισμός είναι βαρύτερος μπορεί να απαιτηθεί υποστήριξη με BiPAP.
Συμπερασματικά
Με δεδομένες τις υπάρχουσες και μελλοντικές θεραπευτικές προοπτικές είναι επιτακτική η σωστή και έγκαιρη διάγνωση. Για τους ανωτέρω λόγους απαιτείται από τους ιατρούς υψηλός δείκτης υποψίας, ιδίως στην περίπτωση ενηλίκων που μπορεί να εμφανίζουν μία άτυπη εικόνα μυοπάθειας, πρώιμη αναπνευστική ανεπάρκεια ή ακόμη και ασυμπτωματική αύξηση της κρεατινικής κινάσης ή/και των τρανσαμινασών που ενδεχομένως αποτελέσουν λανθασμένα αφορμή για διερεύνηση πιθανού υποκείμενου ηπατικού νοσήματος.
Γεώργιος Κ. Παπαδήμας, Κωνσταντίνος Παπαδόπουλος Α’ Νευρολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Αιγινήτειο Νοσοκομείο